Hiperprolactinemia: quando a prolactina alta é motivo de preocupação?

A hiperprolactinemia ocorre quando os níveis do hormônio prolactina no sangue estão acima do esperado. Embora possa surgir em situações normais, como gravidez e amamentação, também pode estar relacionada ao uso de medicamentos, ao hipotireoidismo ou a alterações da hipófise, especialmente o prolactinoma.

Quando persistente, o excesso de prolactina pode interferir na menstruação, fertilidade, função sexual e saúde óssea, além de, nos tumores maiores, provocar sintomas neurológicos e visuais. O tratamento depende da causa.

• O que é hiperprolactinemia?
• Quais são as causas da hiperprolactinemia?
• Qual é a fisiopatologia da hiperprolactinemia?
• Quais são as características clínicas da hiperprolactinemia?
• Como o médico diagnostica a hiperprolactinemia?
• Como o médico trata a hiperprolactinemia?
• Como evolui a hiperprolactinemia?
• Quais são as complicações da hiperprolactinemia?

O que é hiperprolactinemia?

A hiperprolactinemia é uma condição caracterizada pelo aumento persistente ou inadequado dos níveis sanguíneos de prolactina, hormônio produzido principalmente pelas células lactotróficas da adeno-hipófise (hipófise anterior). Sua função mais conhecida é estimular e manter a produção de leite pelas glândulas mamárias após o parto, mas a prolactina também participa de diferentes processos reprodutivos e metabólicos.

A hiperprolactinemia pode ocorrer tanto em mulheres quanto em homens, embora seja mais frequentemente diagnosticada em mulheres em idade fértil, principalmente porque as alterações menstruais, a galactorreia e a infertilidade costumam levar à investigação mais precoce. Nos homens, o diagnóstico pode ser mais tardio, pois os sintomas iniciais frequentemente são menos específicos.

Quais são as causas da hiperprolactinemia?

As causas da hiperprolactinemia podem ser fisiológicas, farmacológicas ou patológicas. As causas fisiológicas correspondem a situações normais do organismo que aumentam transitoriamente a prolactina, como gravidez, amamentação, sono, exercício físico intenso, estímulo mamilar, estresse físico ou emocional e relações sexuais. Nesses casos, o aumento hormonal não indica necessariamente uma doença.

Entre as causas farmacológicas, diversos medicamentos podem reduzir a ação ou a disponibilidade da dopamina, principal inibidora da secreção de prolactina. Entre os principais estão alguns antipsicóticos, especialmente risperidona, paliperidona e antipsicóticos típicos, certos antidepressivos, metoclopramida, domperidona, opioides e alguns anti-hipertensivos, como verapamil e metildopa. A hiperprolactinemia medicamentosa é uma das causas mais frequentes encontradas na prática clínica.

Entre as causas patológicas, destaca-se o prolactinoma, um adenoma hipofisário benigno constituído por células produtoras de prolactina. Outras lesões da região hipotálamo-hipofisária podem comprimir a haste hipofisária e interromper parcialmente a chegada da dopamina à hipófise, fenômeno conhecido como “efeito de haste”. O hipotireoidismo primário também pode elevar a prolactina, principalmente pelo aumento da estimulação hipotalâmica por TRH.

A doença renal crônica pode causar hiperprolactinemia por redução da depuração e alterações na regulação da secreção hormonal, enquanto a insuficiência hepática avançada pode comprometer o metabolismo da prolactina. Mais raramente, lesões ou estímulos da parede torácica, decorrentes de traumas, cirurgias ou herpes-zóster, podem aumentar reflexamente sua secreção.

Em alguns pacientes, mesmo após investigação adequada, nenhuma causa específica é encontrada; esses casos são classificados como hiperprolactinemia idiopática.

Qual é a fisiopatologia da hiperprolactinemia?

A fisiopatologia da hiperprolactinemia está relacionada principalmente à redução da inibição dopaminérgica ou à produção excessiva de prolactina pelas células lactotróficas. Em condições normais, a secreção desse hormônio permanece sob inibição tônica da dopamina, neurotransmissor produzido no hipotálamo. A dopamina chega à hipófise pelo sistema porta-hipofisário e, ao atuar nos receptores dopaminérgicos D2 das células lactotróficas, inibe tanto a síntese e a secreção de prolactina quanto a proliferação dessas células.

Quando ocorre diminuição dessa inibição ou produção excessiva e relativamente autônoma de prolactina, seus níveis séricos aumentam. A prolactina elevada interfere no eixo reprodutivo, principalmente ao reduzir a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo. Como consequência, a secreção de LH e FSH pode diminuir ou tornar-se inadequada, levando à redução da produção de estrogênio nas mulheres e de testosterona nos homens. Esse hipogonadismo hipogonadotrófico explica grande parte das alterações menstruais, sexuais, reprodutivas e ósseas associadas à doença.

Nos prolactinomas, uma população adenomatosa de células lactotróficas secreta prolactina em excesso. Nos macroprolactinomas, além das consequências hormonais, pode ocorrer compressão de estruturas vizinhas, especialmente do quiasma óptico e, em tumores volumosos ou invasivos, de outras estruturas da região selar e parasselar.

Quais são as características clínicas da hiperprolactinemia?

Em muitos casos, trata-se de condição tratável e de evolução favorável, mas algumas situações podem indicar doenças importantes da hipófise ou da região hipotálamo-hipofisária. As manifestações clínicas variam conforme a idade e o sexo do paciente, a duração e a intensidade da hiperprolactinemia, o grau de hipogonadismo e a presença ou não de tumor hipofisário.

Nas mulheres, as manifestações mais comuns incluem:

• irregularidade menstrual;
• ciclos pouco frequentes (oligomenorreia);
• amenorreia (ausência de menstruação);
• anovulação;
• infertilidade;
• galactorreia (saída de leite pelas mamas fora do período esperado de lactação);
• redução da libido;
• secura vaginal;
• e dor durante as relações sexuais.

Em mulheres após a menopausa, os sinais relacionados à função reprodutiva tornam-se menos evidentes, e um prolactinoma pode ser identificado por outros sintomas ou incidentalmente.

Nos homens, os sintomas incluem:

• diminuição da libido;
• disfunção erétil;
• infertilidade;
• e sinais relacionados à deficiência de testosterona, como redução de pelos corporais e, em casos prolongados, diminuição de massa muscular.

Ginecomastia pode ocorrer, enquanto a galactorreia é menos comum do que nas mulheres.

Em ambos os sexos, o hipogonadismo prolongado pode contribuir para redução da densidade mineral óssea e aumento do risco de fraturas.

Quando existem tumores hipofisários volumosos, podem ocorrer cefaleia e alterações visuais. A hemianopsia bitemporal é um achado clássico da compressão do quiasma óptico. Tumores invasivos também podem, mais raramente, causar alterações dos movimentos oculares por comprometimento dos nervos cranianos na região do seio cavernoso.

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Como o médico diagnostica a hiperprolactinemia?

O diagnóstico inicia-se pela suspeita clínica e é confirmado pela dosagem sérica da prolactina, seguida da investigação da causa do aumento hormonal. Os valores de referência variam conforme o método utilizado pelo laboratório, o sexo e determinadas condições fisiológicas.

Elevações discretas podem ocorrer por fatores transitórios, especialmente estresse relacionado à coleta, motivo pelo qual o exame pode precisar ser repetido. De acordo com recomendações atuais, valores inferiores a aproximadamente cinco vezes o limite superior da normalidade devem ser confirmados quando houver possibilidade de interferência do estresse ou quando o resultado não for compatível com o quadro clínico.

Concentrações superiores a 200 ng/mL aumentam consideravelmente a probabilidade de prolactinoma, sobretudo quando existe uma lesão hipofisária compatível, mas esse valor não deve ser utilizado isoladamente como critério diagnóstico. Existe sobreposição entre as diferentes causas de hiperprolactinemia, e os resultados devem sempre ser interpretados em conjunto com medicamentos utilizados, sintomas e achados de imagem.

Além da prolactina, o médico pode solicitar TSH e T4 livre, avaliação da função renal e da função hepática, além de teste de gravidez (β-hCG) quando aplicável. Dependendo do quadro, também podem ser avaliados LH, FSH, estradiol ou testosterona e outros hormônios hipofisários.

Quando a hiperprolactinemia persiste sem uma causa fisiológica ou medicamentosa evidente, ou quando há suspeita de doença hipofisária, a ressonância magnética da região selar, preferencialmente com protocolo específico para hipófise, é o principal exame de imagem. Em pacientes com macroadenomas próximos ou em contato com o quiasma óptico, ou na presença de sintomas visuais, deve-se realizar avaliação do campo visual.

Em alguns casos existe predominância de macroprolactina, uma forma de maior peso molecular e com menor atividade biológica. Nessa situação, o paciente pode apresentar níveis laboratoriais elevados sem sintomas importantes. A pesquisa de macroprolactina é particularmente útil diante de hiperprolactinemia moderada, especialmente quando os achados clínicos ou de imagem não correspondem ao valor da prolactina.

Outro cuidado importante é o chamado “efeito gancho” (hook effect). Em pacientes com tumores hipofisários muito grandes, concentrações extremamente elevadas de prolactina podem, paradoxalmente, produzir resultados falsamente baixos ou apenas moderadamente elevados em determinados imunoensaios. Quando há essa discrepância, o laboratório deve repetir a dosagem após diluição da amostra.

Como o médico trata a hiperprolactinemia?

O tratamento depende da causa, dos sintomas, do grau de hipogonadismo, do desejo de fertilidade e da presença e características de eventual tumor hipofisário. Nem toda elevação da prolactina exige tratamento específico; em alguns pacientes assintomáticos e sem prolactinoma ou outras consequências clínicas, pode ser suficiente corrigir a causa e acompanhar.

Quando a hiperprolactinemia decorre de outra condição, deve-se tratar adequadamente o problema de base. No hipotireoidismo primário, por exemplo, a reposição adequada de levotiroxina geralmente normaliza a prolactina. Na hiperprolactinemia induzida por medicamentos, deve-se avaliar, sempre em conjunto com o médico responsável pelo tratamento original, a possibilidade de suspender, reduzir a dose ou substituir o fármaco causador. Medicamentos essenciais, especialmente antipsicóticos, não devem ser interrompidos sem avaliação médica.

Nos prolactinomas que necessitam tratamento, os agonistas dopaminérgicos constituem a principal terapia. Esses medicamentos estimulam os receptores D2, reduzem a secreção de prolactina e geralmente promovem também importante redução do volume tumoral e recuperação da função gonadal. A cabergolina é atualmente o agonista dopaminérgico preferido na maioria dos pacientes, por apresentar maior eficácia e, em geral, melhor tolerabilidade do que a bromocriptina.

A cirurgia transesfenoidal pode ser considerada em situações selecionadas, incluindo resistência ou intolerância aos agonistas dopaminérgicos, complicações específicas e preferência do paciente após discussão dos riscos e benefícios.

Em determinados microprolactinomas ou macroprolactinomas bem delimitados, a possibilidade de tratamento cirúrgico primário também pode ser discutida em centros especializados. A cirurgia pode ainda ser necessária quando há deterioração visual ou outras complicações que não possam ser adequadamente controladas com tratamento medicamentoso.

A radioterapia é reservada para casos raros, geralmente tumores agressivos ou resistentes às demais modalidades terapêuticas.

Como evolui a hiperprolactinemia?

A evolução da hiperprolactinemia depende da causa e do tratamento adequado. Nos casos fisiológicos, os níveis retornam ao esperado quando termina o estímulo responsável. Na hiperprolactinemia medicamentosa, a normalização frequentemente ocorre após a retirada ou substituição segura do medicamento causador, embora o tempo necessário varie conforme o fármaco.

Os prolactinomas apresentam excelente resposta aos agonistas dopaminérgicos na maioria dos pacientes, com controle hormonal e redução importante do tumor. Microprolactinomas costumam ter evolução favorável. Macroprolactinomas exigem acompanhamento mais rigoroso devido ao risco de efeito de massa e comprometimento visual ou de outras funções hipofisárias.

Alguns pacientes necessitam de tratamento durante muitos anos. Entretanto, a necessidade de manter o agonista dopaminérgico deve ser reavaliada periodicamente. Em pacientes selecionados,  especialmente aqueles tratados por pelo menos dois anos, com prolactina normalizada, necessidade de baixa dose de cabergolina e importante redução ou desaparecimento do adenoma, pode ser considerada redução gradual da dose e eventual suspensão do tratamento, sob acompanhamento médico.

Mesmo após a suspensão bem-sucedida, a prolactina deve continuar sendo monitorada, pois a hiperprolactinemia pode reaparecer. O acompanhamento regular com endocrinologista, e com outras especialidades quando necessário, permite avaliar os níveis hormonais, a função gonadal, a saúde óssea e a evolução de eventual adenoma hipofisário.

Quais são as complicações da hiperprolactinemia?

Quando persistente e não tratada adequadamente, a hiperprolactinemia pode causar hipogonadismo e infertilidade, com anovulação e alterações menstruais nas mulheres e redução da produção de testosterona e comprometimento da função sexual e reprodutiva nos homens.

A deficiência prolongada de estrogênio ou testosterona também pode reduzir a densidade mineral óssea e aumentar o risco de osteopenia, osteoporose e fraturas. Podem persistir redução da libido, disfunção erétil, secura vaginal e outras alterações que afetam a função sexual e a qualidade de vida.

Nos prolactinomas maiores, o crescimento tumoral pode provocar cefaleia, alterações do campo visual e comprometimento de outros hormônios hipofisários, levando ao hipopituitarismo. Mais raramente, tumores volumosos podem apresentar complicações como apoplexia hipofisária.

Além das repercussões físicas, a doença e seu tratamento podem afetar o bem-estar emocional e a qualidade de vida. Por isso, o controle da hiperprolactinemia deve considerar não apenas a normalização da prolactina e a redução de eventual tumor, mas também a recuperação da função reprodutiva e sexual, a preservação da saúde óssea e o impacto global dos sintomas sobre o paciente.

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